按照計劃，三期臨床需要在非洲和東南亞的50多個試點開展，一共覆蓋約26000人，這將是結(jié)核病疫苗研發(fā)史上最大規(guī)模的研究之一。如果最終結(jié)果是積極的，這款疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。
當(dāng)前，全球疫苗產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新投入因新冠疫情而被催化，但與此同時，商業(yè)資本逐利的天性也加劇了產(chǎn)業(yè)投入的不公平現(xiàn)象：一方面，隨著未來更多疫苗的研發(fā)和上市，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球人用疫苗市場預(yù)計從2021年的460億美元增長到2030年的約1310億美元；另一方面，由于利潤潛力有限，被世界衛(wèi)生組織（WHO）劃定為“優(yōu)先考慮”級別的多種疫苗尚未被開發(fā)出來。
(資料圖)
新型結(jié)核病疫苗恰恰屬于后者。在全球，結(jié)核病是第13大死因，也是僅次于COVID-19的第二大傳染性“殺手”（超過了艾滋病毒和艾滋?。?，每年造成約160萬人口死亡。但迄今為止，人類僅有一款預(yù)防性疫苗，即卡介苗。該款疫苗雖然在預(yù)防嬰幼兒重癥結(jié)核病方面具有中等效力，但不能充分保護青少年和成人，后兩種人群占全球結(jié)核病傳播的近90%。
今年，WHO發(fā)起了“終止結(jié)核病旗艦行動”，明確WHO未來四年的目標(biāo)是支持加速落實該行動，以期在終止結(jié)核病方面取得進展，并推進針對新疫苗的研究和創(chuàng)新。
據(jù)WHO《結(jié)核病新疫苗投資論證》估計，在25年內(nèi)，一種在青少年和成人中預(yù)防疾病有效率達到50%的疫苗可以避免多達7600萬例結(jié)核病新發(fā)病例、850萬例死亡。在50%有效性疫苗上每投資1美元，就可以在避免衛(wèi)生成本和提高生產(chǎn)力方面產(chǎn)生7美元的經(jīng)濟效益。
從臨床進展來看，在研疫苗實現(xiàn)前述WHO“50％有效性”的目標(biāo)已非奢望，但臨床進展是否能及時推進，仍取決于啟動和支持資金是否充足。
目前正在研發(fā)的結(jié)核病候選疫苗有17種，其中，M72/AS01E在降低潛伏性結(jié)核感染者發(fā)展為肺結(jié)核病人的方面，顯示出超過50％的有效性，是迄今公開臨床數(shù)據(jù)最被業(yè)界看好的候選苗之一。這款原本由全球知名生物醫(yī)藥企業(yè)葛蘭素史克（GSK）等機構(gòu)合作研發(fā)出的候選疫苗，在進入臨床三期之前，GSK選擇將研發(fā)許可轉(zhuǎn)讓給蓋茨基金會醫(yī)學(xué)研究所，轉(zhuǎn)為提供佐劑支持。
北京時間6月29日，比爾及梅琳達·蓋茨基金會官宣將于今年下半年正式啟動結(jié)核病候選疫苗M72/AS01E的三期臨床試驗，三期臨床試驗的全部費用（5.5億美元）由蓋茨基金會和惠康基金會提供資助。第一財經(jīng)了解到，如果進展順利，這款候選疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。
M72候選疫苗自本世紀(jì)初開始研發(fā)，在2019年公布二期臨床數(shù)據(jù)后，又經(jīng)歷了長達四年時間，才進入三期臨床，這背后有哪些原因？作為結(jié)核病高負擔(dān)國家，中國在全球消除結(jié)核病行動中還有哪些工作要做？圍繞這些問題，第一財經(jīng)近日對話了比爾及梅琳達?蓋茨基金會全球健康項目總裁特雷弗·蒙代爾（Trevor Mundel）。
M72三期臨床到達上市至少還需四年
第一財經(jīng)：蓋茨基金會近日表示，如果新型結(jié)核病候選疫苗M72的三期臨床試驗成功，它有望成為逾百年來上市的第一種新結(jié)核病疫苗。為何這么久都沒有新型結(jié)核病疫苗問世？這款如果成功，何時可以最終上市？
特雷弗·蒙代爾：幾乎所有疫苗的研發(fā)都面臨投入周期長、成本高的現(xiàn)實。新冠疫苗之所以創(chuàng)造了人類研發(fā)疫苗速度的歷史紀(jì)錄，一方面是人類對該病毒特性的認知了解，另一方面是受益于全球資源的傾力支持。但是，就結(jié)核病而言，病人多分布在中低收入國家，支付能力有限。在沒有其他資源資助的情況下，由于投入產(chǎn)出比低，一直以來，新型結(jié)核病疫苗并非全球醫(yī)藥市場青睞的投資標(biāo)的。
但是，結(jié)核病卻是世界上最致命的傳染病之一，嚴重影響中低收入國家人民的健康?？韶摀?dān)且公平可及的疫苗或?qū)⒊蔀榕まD(zhuǎn)結(jié)核病流行趨勢的關(guān)鍵。
雖然有百年歷史的卡介苗迄今已拯救數(shù)千萬人的生命，并在保護新生兒方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，但它主要預(yù)防的是兒童結(jié)核性腦膜炎和血行播散型肺結(jié)核?？ń槊绮⒉荒茴A(yù)防原發(fā)性感染，更重要的是它不能預(yù)防肺部潛伏感染的復(fù)燃，后者正是很多結(jié)核病病人發(fā)病的主要原因。因此，正如WHO指出的那樣， 90%以上的結(jié)核病疾病負擔(dān)發(fā)生在青少年和成年人中間，我們亟需開發(fā)能保護這些人群的疫苗。
自1921年卡介苗問世以來，先后有許多關(guān)于新結(jié)核病疫苗的研究，但它們無一例外全都失敗了。此次，M72從17款在研候選疫苗中脫穎而出，并于2019年下半年成功完成二期臨床試驗，有效性達到50%，這是過去幾十年中結(jié)核病疫苗研究中的最高水平。
接下來如果要實現(xiàn)真正上市，還需要看三期臨床試驗的結(jié)果。按照計劃，三期臨床需要在非洲和東南亞的50多個試點開展，一共覆蓋約26000人。這將是結(jié)核病疫苗研發(fā)史上最大規(guī)模的研究之一，費用也極高，預(yù)計為5.5億美元。如果最終結(jié)果是積極的，這款疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。當(dāng)然，更現(xiàn)實的估計可能要到2030年。
卡介苗復(fù)種亦有可能為成年人提供一定保護
第一財經(jīng)：你剛剛提到卡介苗對于青少年及以上年齡組人群保護效力低。據(jù)了解，蓋茨基金會還在做卡介苗復(fù)種的試驗，以評估再次接種卡介苗對加強預(yù)防青少年群體感染結(jié)核病的能力。這一試驗的意義何在？是為了給新型結(jié)核病疫苗提供更多參考數(shù)據(jù)，還是為了改進當(dāng)下卡介苗接種策略？
特雷弗·蒙代爾：正如我剛剛所說，卡介苗是在嬰兒時期注射的疫苗，它在預(yù)防嬰幼兒因感染結(jié)核病而導(dǎo)致死亡的方面相當(dāng)有效。
但隨著身體年齡的增長，卡介苗提供的免疫力逐漸降低，到十幾歲時發(fā)病率又上升了。所以，人們已經(jīng)做出了嘗試：青少年時期再次接種卡介苗會怎樣？保護效果是否會增強？試驗結(jié)果并不統(tǒng)一，一些研究結(jié)果是積極的，另外一些是消極的。我們認為導(dǎo)致研究結(jié)果差異的原因之一是卡介苗的生產(chǎn)過程缺乏良好的質(zhì)量把控，產(chǎn)品品質(zhì)良莠不齊，這凸顯了嚴格把控疫苗制造過程的重要性。
基金會之前做了一項研究，采用了高質(zhì)量的卡介苗，得出的結(jié)果還是相當(dāng)積極的。在降低結(jié)核感染方面顯示出約48%的有效性，事實上幾乎達到了M72二期臨床試驗的同等水平。
因此，我們現(xiàn)在希望把這項研究擴展到更大規(guī)模，從而更加客觀真實地了解復(fù)種的作用——看看青少年再注射一劑卡介苗，是否能加強對他們的保護。到目前為止，研究還在進行中。
第一財經(jīng)：關(guān)于卡介苗復(fù)種更大規(guī)模的研究的臨床試驗中國會參與其中嗎？
特雷弗·蒙代爾：我們針對結(jié)核病高負擔(dān)地區(qū)做了一個流行病學(xué)研究。因為人口眾多，中國當(dāng)前有很多結(jié)核病病例，排在世界第三。不過，如果從比例上來看，中國每10萬人口中的結(jié)核病患者數(shù)量大概是55，這還不算高。在南非、贊比亞、莫桑比克等非洲國家以及印度尼西亞，每年每10萬人中有大約500個結(jié)核病例，發(fā)病率非常高。
這項研究需要有足夠的案例來證明疫苗的有效性。我們需要針對世界上結(jié)核病發(fā)病率最高的地區(qū)展開研究，中國由于結(jié)核病在整個人口中的流行率低，因此從臨床試驗的角度而言，并不是這項研究的理想地點。
中國的當(dāng)務(wù)之急是進一步實現(xiàn)根除結(jié)核
第一財經(jīng)：你提到中國已經(jīng)在結(jié)核病防治方面取得了積極進展，但仍面臨較大的發(fā)病基數(shù)。針對這一形勢，中國還需要做些什么？
特雷弗·蒙代爾：我認為，中國政府在結(jié)核病防治方面已經(jīng)取得了令人矚目的成就，下一步如何徹底消除結(jié)核病應(yīng)該作為當(dāng)務(wù)之急。
相比之下，其他國家要徹底消除結(jié)核病還有很長一段路要走。而中國實現(xiàn)這一目標(biāo)的速度可以快得多。但作為前提，我認為目前有幾件事需要做：首先是結(jié)核病的檢測和藥物治療，目前這項工作正在穩(wěn)步推進。但僅靠這一點還無法完全消除結(jié)核病。
由于結(jié)核病的疾病特征，很多患者其實并不知道自己已經(jīng)患病，因為病情并不嚴重——我們知道，一般有半數(shù)結(jié)核病患者既沒有出現(xiàn)不適癥狀，也沒有咳嗽。這類人群不會主動就醫(yī)，但在人群中仍是結(jié)核菌傳播者。
早期篩查出完全沒有癥狀的感染者，關(guān)乎防控總體成本和最終效果。最近在越南開展的一項隨機試驗表明，每年對全民開展一次結(jié)核病篩查并對發(fā)現(xiàn)的病例提供治療可以將結(jié)核病發(fā)病率降低約15%。
投入產(chǎn)出不成正比，籌資難題何解
第一財經(jīng)：近年來，尤其是新冠疫情暴發(fā)以來，新型結(jié)核病疫苗全球投資格局發(fā)生了怎樣的變化？這些變化是積極的還是消極的？公共和私營部門投入的積極性各自如何？
特雷弗·蒙代爾：發(fā)展中國家承擔(dān)了全球90%的傳染病負擔(dān)，然而全球新藥研發(fā)支出中只有10%是針對發(fā)展中國家的疾病的。1975年以來，在獲得授權(quán)的1500種藥品中，僅有不到20種是針對影響發(fā)展中國家的疾病的。因此，這里存在一個巨大的缺失。
慈善機構(gòu)可以承受私營企業(yè)無法承受的風(fēng)險，為頂尖科學(xué)家的創(chuàng)新研究提供資源，從而在加快創(chuàng)新周期方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。從歷史來看，富裕國家的政府一直在支持基礎(chǔ)科學(xué)研究，而私營企業(yè)則利用研究成果創(chuàng)造新的產(chǎn)品和服務(wù)。然而，這些突破性的產(chǎn)品和服務(wù)通常不是根據(jù)低收入國家人群的具體需求設(shè)計的，因此不能改善他們的生活。
以結(jié)核病疫苗開發(fā)為例，為什么是蓋茨基金會和惠康基金會合作（資助開展三期臨床試驗），而不是疫苗研發(fā)企業(yè)？原因主要在于疫苗的目標(biāo)市場。
結(jié)核病常被稱作“窮人病”，因為受它影響最大的是資源匱乏的脆弱人群。這對以利潤為導(dǎo)向的企業(yè)來說不算是一個理想的市場，也就導(dǎo)致了市場失靈的現(xiàn)象。
從長遠看，為研發(fā)提供資金支持只是第一步。我們還將面臨誰來購買并分配疫苗給所有人的問題。這就會涉及多邊組織或者各國政府需自行承擔(dān)疫苗購買成本，以確保所有人都能用得起、用得上疫苗。
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